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原创 Cell Press CellPress细胞科学
线粒体的蛋白质组由细胞核和线粒体DNA (mtDNA)共同编码，维持线粒体与细胞核之间的交流对于线粒体的功能十分重要。衰老过程通常伴随着线粒体的变化，这些变化会影响线粒体与细胞核之间的交流，导致基因表达的变化并影响衰老进程。中国科学院遗传与发育生物学研究所田烨团队(第一作者为遗传发育所博士生朱頔、李心宇)近日在Trends in Biochemical Sciences上在线发表了题为“Mitochondrial-to-nuclear Communication in Aging: An Epigenetic Perspective”的综述, 总结了线粒体-细胞核之间的交流信号，深入讨论了多种线粒体代谢物以及线粒体损伤信号通过调节表观修饰参与寿命调控的分子机理，并探讨干预线粒体代谢可以作为潜在的延缓衰老的治疗策略。
1.线粒体-细胞核通讯在调控表观基因组和衰老中的作用
线粒体是细胞能量代谢的中心，可以通过三羧酸循环和氧化磷酸化产生ATP。线粒体蛋白质组大部分是由核基因组编码的，只有电子传递链中的13个亚基是由线粒体DNA编码的。因此，线粒体与细胞核之间的交流对于协调线粒体氧化磷酸化复合物的表达、翻译和组装至关重要。在衰老过程中，线粒体功能下降与线粒体氧化磷酸化活性下降、参与三羧酸循环的酶的水平改变、线粒体DNA突变累积、活性氧产生增加、线粒体蛋白质内稳态失调密切相关。线粒体功能失调可能会破坏线粒体与细胞核之间的交流，导致与衰老相关的基因表达变化(图1)。
线粒体作为细胞的代谢中心，不仅为生物合成提供了大量前体物质，其中产生的中间代谢物还可以作为表观修饰的底物，参与蛋白的翻译后修饰及DNA甲基化修饰(图2)。因此，线粒体的代谢水平会动态调控表观遗传修饰，从而调节基因表达，影响一系列生物学过程。其中，乙酰辅酶A是蛋白质乙酰化修饰的底物，S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine, SAM)会影响组蛋白及DNA的甲基TCA循环中产生的α-酮戊二酸(α-ketoglutarate, α-KG)是组蛋白及DNA去甲基化的重要调控因子。然而，琥珀酸(succinate)和延胡索酸(fumarate)则会抑制去甲基化过程。将TCA循环与氧化磷酸化连接起来的NAD+和FAD也会影响表观基因组。FAD是赖氨酸去甲基化酶(Lys-specific demethylases, LSDs)的辅因子。NAD+通过影响组蛋白去乙酰化酶Sirtuins调节组蛋白乙酰化水平。因此，线粒体损伤后导致其代谢物水平的变化可以通过调节表观基因组，促进细胞稳态的维持并影响衰老进程。
2.线粒体代谢物与表观基因组相互作用调节寿命
线粒体除了给细胞提供能量之外，作为代谢中心，负责许多大分子物质(如核苷酸、脂类和蛋白质)的合成。线粒体代谢物和表观基因组之间通过非代谢机制调节细胞核中的表观修饰，影响基因表达，从而调控细胞稳态与衰老过程。在本节中，作者总结了多种线粒体代谢物对寿命的影响，并以乙酰辅酶A，α-KG，NAD+和甲硫氨酸为例，讨论了它们作为潜在长寿调节因子的可能性，以及它们的丰度变化是如何影响表观基因组和衰老进程。
在线粒体中，乙酰辅酶A进入三羧酸循环(也称柠檬酸循环或克氏循环)，释放存储的能量，并产生中间代谢产物柠檬酸和草酰乙酸等。来源于三羧酸循环的中间产物可以被转运到细胞质合成其他物质。除了在代谢和生物合成中的关键作用之外，乙酰辅酶A也具有传递信号的功能，譬如，它可以为蛋白乙酰化(如组蛋白乙酰化)提供乙酰基团。在衰老过程中，各种线粒体胁迫或者病理情况都会改变乙酰辅酶A的丰度和在亚细胞组分中的分布情况。因此，乙酰辅酶A作为信使，将损伤信号从线粒体传递到细胞核，通过调控细胞的代谢状态从而影响衰老。由于不同组织中组蛋白乙酰化随着衰老而变化，未来对乙酰辅酶A的区域化分布和相对丰度的研究，将会为线粒体代谢物和组蛋白修饰之间的关系提供新线索，帮助我们更好地理解衰老。
α-酮戊二酸（α-KG）是三羧酸循环中异柠檬酸脱氢酶IDH1/2通过氧化脱羧作用催化异柠檬酸产生的中间代谢物。α-KG也是组蛋白去甲基化酶JMJDs和DNA去甲基化酶TETs的底物。因此，α-KG水平的变化能够通过影响DNA和组蛋白甲基化来调控核基因表达。在衰老过程中，线粒体功能的受损及代谢活性的下降会使α-KG的水平降低。有研究报道，在线虫、果蝇、小鼠中补充α-KG可以延长寿命。这些研究表明α-KG可能是促进人类长寿的一个理想的候选因子。最近的一项由Ponce de Leon Health公司资助的研究表明，42个人在服用了Rejuvant (一种基于α-酮戊二酸的药物)4-10个月可以导致其生物学年龄有近8岁的逆转。未来通过检测染色质甲基化图谱来研究补充α-KG是否可以减慢衰老的表观时钟还亟待进一步探索。
NAD+及其还原形式NADH是与线粒体产能紧密相关的重要代谢物。细胞中NAD+/NADH的比率调节多种酶的活性(如组蛋白去乙酰化酶)并影响基因表达。在不同的模式动物中，NAD+的水平会随着衰老而降低。人类大脑中NAD+水平也随着年龄下降。补充NAD+的前体代谢物与寿命之间的关系已在多个物种中进行了深入研究。在早衰疾病模型中，NAD+可以通过促进线粒体生成、诱导线粒体自噬来改善线粒体功能。因此，通过调节NAD+的含量以促进线粒体与细胞核之间的交流可以作为延缓衰老过程中代谢水平降低的一种方法。
除了在翻译起始过程中的作用之外，甲硫氨酸参与多种代谢过程，包括甲硫氨酸循环、转硫途径、多氨合成。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）主要来源于甲硫氨酸，是甲基的供体，参与组蛋白及DNA甲基化。在细胞质中，叶酸循环与甲硫氨酸循环偶联来产生SAM，线粒体一碳循环也可以维持SAM。细胞质的SAM水平决定了组蛋白甲基化水平，鉴于体内甲硫氨酸的水平受到线粒体一碳循环活性的调控，这些研究提示氨基酸的饮食干预可以通过表观遗传重塑线粒体-细胞核的交流，从而影响细胞稳态和衰老。
3. 线粒体到细胞核的应激信号调控寿命的表观遗传机制
细胞的代谢状态不仅在衰老过程中会发生变化，而且容易受到环境刺激的影响。线粒体受损时会发出应激信号，传递给细胞核以使细胞适应环境变化。当线粒体功能受损时，例如mtDNA突变积累、呼吸链功能受损、线粒体蛋白稳态失衡或ROS含量升高，会导致不同的应激通路被激活。这种信号的释放促进了线粒体和细胞核之间的通信，通过调控基因表达，从而导致代谢适应和长寿。近期的研究显示，染色质修饰可以响应线粒体损伤信号，促进线粒体与细胞核的信号交流，从而留下影响衰老过程的表观遗传印记(图3)。
活性氧是正常有氧代谢的副产物。许多年来，活性氧都被认为只是导致生物大分子氧化损伤和加速衰老的有害产物。线粒体是活性氧产生的主要来源，特别是自由基，例如超氧化物。然而后续的许多研究表明mtROS可以作为重要的信号分子调控衰老、炎症和癌症。然而，氧化胁迫响应在多大程度上参与衰老过程，是作为原因、结果，还是仅仅只是相关性，仍然不清楚。
线粒体功能失调产生的应激信号（UPRmt），可以诱导细胞核中的基因表达，修复线粒体损伤。虽然严重的线粒体胁迫是有害的，但是发育过程中适当的线粒体胁迫可以通过表观调控对机体的寿命产生有益效应。研究发现，线粒体胁迫会造成广泛的染色质重塑，通过多种表观因子诱导UPRmt。因此，染色质修饰可以响应线粒体损伤，促进线粒体到细胞核的通信，从而留下影响衰老过程的表观遗传印记(图3)。
线粒体胁迫不仅仅可以传递信号给同一个细胞中的细胞核，还可以被其他组织或器官感知到，来协调整个机体以应对线粒体功能失调，这对于机体内稳态和衰老十分重要。在未来，对于系统性协调线粒体到细胞核的胁迫信号网络调控寿命的研究会是一个重要的研究方向。
▲图3 线粒体到细胞核的应激信号调控表观遗传修饰
尽管线粒体作为信号转导中心的重要性不言而喻，但是目前我们对线粒体到细胞核通讯信号的理解还十分有限。线粒体代谢物的水平和分布在空间和时间上是如何被调控的？不同组织和器官之间是如何相互交流线粒体代谢水平，共同协调机体整体的代谢和衰老过程的？在今后，组织特异的线粒体代谢组学分析将会引导我们深入理解线粒体代谢物驱动表观遗传的调控机制。线粒体代谢物如何以组织特异的方式影响基因组上特定位点的表观修饰也是该领域未来值得关注的重要问题。开发有关干预线粒体到细胞核通讯的方式，以促进细胞代谢或逆转与年龄相关的表观遗传变化，也将成为未来延缓衰老或衰老相关疾病的方法。
田烨，中国科学院遗传与发育生物学研究所，研究员，博士生导师。2005年获北京师范大学生物技术专业学士学位，2010年毕业于北京生命科学研究所(NIBS)，获北京师范大学分子生物学与生物化学专业博士学位。2010－2016年先后在美国Salk研究所和加州大学伯克利分校(UC Berkeley)从事博士后研究。2016年10月加入中国科学院遗传与发育生物学研究所，任研究员。代表性学术成果发表在Cell (2010, 2016, 2018)，Nature Cell Biology (2021)，Science Advances (2020), Cell Reports (2020)等国际一流学术期刊。田烨团队聚焦线粒体应激和衰老调控机制研究。利用线虫、细胞和小鼠等模式生物，探索线粒体应激后的稳态维持与修复机制，以及其在衰老调控和衰老相关神经退行性疾病中的作用机理。
实验室网页：http://tian_lab.genetics.ac.cn
相关研究发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Biochemical Sciences，
Mitochondrial-to-nuclear communication in aging: an epigenetic perspective
https://www.cell.com/trends/biochemical-sciences/fulltext/S0968-0004(22)00067-6
https://doi.org/10.1016/j.tibs.2022.03.008
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